prof_afv

Categories:

Коронавирус. Массовая ПЦР диагностика – надежность положительного результата.

Этот пост продолжает «погружение» в теорию диагностики. Тем, кто присоединился к нашей компании в последние дни, рекомендую ознакомиться с предыдущим постом из этой серии (https://prof-afv.livejournal.com/9306.html).  Сегодня речь пойдёт о проблеме ложно-положительных результатов, которая особенно ярко проявляется при массовых исследованиях на относительно редкое состояние, инфекцию, болезнь. Напомню, что ложно-положительный результат, применительно к диагностике SARS-CoV-2 инфекции, это когда результат ПЦР теста положительный, а на самом деле человек вирусом не заражен. О частоте ложно-положительных результатов диагностического теста можно судить по показателю, который называется специфичность. Чем выше специфичность, тем меньше ложно-положительных результатов. Например, специфичность  99% означает, что на каждые 100 исследований заведомо отрицательных образцов, в среднем, получают 1 ложно-положительный результат.

В «тепличных условиях» тестирования эталонных, заведомо положительных или отрицательных образцов, добиться 100% специфичности вполне возможно. Но в реальной жизни, особенно, при массовом применении, любой метод диагностики, включая ПЦР, неизбежно даёт ложно-положительные результаты. Вопрос в том, насколько этот «шум» затрудняет «распознавание» истинно-положительного результата?  Это можно оценить количественным показателем – долей (в %) истинно-положительных результатов от всех положительных (истинных и ложных).    Иными словами в числителе дроби к-во истинно-положительных, в знаменателе все положительные (истинные и ложные); это выражено в %, т.е. умножено на 100. В дословном переводе оригинального термина он называется «положительное предсказательное значение» (positive predictive value – PPV).  Длинно и не очень звучит по-русски. Обойдем это, используя сокращённое название – ППЗ. Величина ППЗ исключительно важна для оценки надёжности положительных результатов. Расчёт ППЗ прост. Для примера: получено 100 первично-положительных результатов, после перепроверки оказалось, что 10 из них ложно-положительные; в этом случае истинно-положительных результатов 90, а ППЗ = (90/100) х100= 90%. ППЗ равный  90% означает, что положительный результат является истинным с высокой вероятностью. 

Теперь «вопрос на засыпку». От чего более всего зависит ППЗ? Интуитивно, напрашивается ответ – от качества тест-системы. Довольно распространённый вариант такого ответа: если тест-система «фирменная», то ППЗ будет высоким. На самом деле это не так. Конечно, величина ППЗ зависит и от качества тест-системы и от многого другого по всей цепочке от взятия образца до получения результата теста. Но более всего величина ППЗ зависит от частоты искомого фактора (в нашем случае вируса SARS-CoV-2) в популяции – чем ниже частота, тем «хуже» ППЗ и наоборот. Это совсем не очевидная и часто игнорируемая закономерность. Но в отличии от многого в медицине, её можно логически безупречно «доказать» (ставлю в кавычки, потому что по сравнению с математическими доказательствами это очень примитивно). 

Рассмотрим виртуальную ситуацию. Есть ПЦР тест-система. При массовом её применении обеспечивается  специфичность 99% и  идеальная чувствительность 100%.  Это означает, что будут выявлены все инфицированные, а среди неифицированных на каждые 100 исследований будет один ложно-положительный результат. А теперь давайте посмотрим, какой будет ППЗ в зависимости от частоты зараженности вирусом в популяции.  Будем вести расчеты, исходя из того, что сделано 1 млн тестов. 

Предположим, что частота инфицированных 1 на 100000 человек. Тогда при тестировании 1 млн будет 10 истинно-положительных и приблизительно 10000 ложно-положительных результатов. Рассчитываем ППЗ: (10/10010) х 100 =0.1%. Это значит, что подавляющее большинство положительных результатов (99.9%) являются ложно-положительными.

Увеличим частоту до 1 на 10000. Теперь количество истинно-положительных будет 100 и приблизительно 10000 ложно-положительных результатов. Соответственно ППЗ:  (100/10099) х 100 = 1%. В этом случае 99% всех положительных  результатов являются ложными. 

Резко увеличим частоту в популяции – до 1 на 100, тогда истинно-положительных будут 10000, а ложно-положительных  примерно  9900. В этом случае ППЗ равен (10000/19900) х 100 = 50.3 %. Напомню, что ППЦ 50% означает, что каждый второй положительный результат ложный. 

Может специфичность 99% слишком занижена. Я бы не сказал, что так. В реальной жизни это вполне приличный показатель. Но давайте возьмем почти идеальную специфичность  99.9%.  Тогда в тех же примерах числа будут такими: 

при частоте 1:100000  ППЗ=(10/1010) х 100 =1%

при частоте 1:10000  ППЗ = (100/1100) x 100 = 9%

при частоте 1:100  ППЗ = (10000/10990) x 100 = 91%

Надеюсь, картина проясняется. Частота искомого (в нашем случае SARS-CoV-2)  в популяции должна быть очень высокой, чтобы ППЗ стал достаточно большим. А если это не так, то большинство положительных результатов  при массовом исследовании оказываются ложными.

Наверное у многих возникает вопрос, как же бедные клиницисты могут работать, основываясь на таких ненадёжных результатах анализов. Но всё совсем не так плохо, поскольку искомый агент среди больных встречается намного чаще. Предположим, что 50% пациентов с пневмонией инфицированы  SARS-CoV-2. Тогда при тестировании 1000 пациентов будут выявлены 500 больных COVID-19. Кроме этого будет получено 5 ложно-положительных результатов. В этом случае ППЗ = (500/505) х 100 = 99%. Так что у лечащего врача есть все основания доверять положительному результату теста.

Большинство клиницистов вряд ли пользуется этой логикой осознано, они принимают диагностическое решение, оценивая все данные о больном в комплексе и, зачастую, «полу-интуитивно». Но логическая суть диагностики именно такая. 

А вот для организаторов здравоохранения, которые имеют дело не с индивидуальными больными,  а с популяциями, такой подход не всегда применим. Как мне кажется, часто недооценивается то, что массовый скрининг на редкое состояние неизбежно выдает очень много ложно-положительных результатов. 

Есть ли подходы для «прояснения» статуса первично-положительного результата – истинный или ложный? Да есть, это повторное исследование. Как минимум того же образца, а лучше повторно взятого образца, но это логистически сложно и, если инфекция острая, может оказаться вне временного интервала вирус-положительности. Для повторного «подтверждающего» исследования должна использоваться другая тест-система, не та, с помощью которой был получен первично-положительный результат. По такому принципу проводится рутинная диагностика ВИЧ инфекции и гепатита С. 

До недавнего времени, когда первичная ПЦР диагностика проводилась только в нескольких сертифицированных лабораториях Роспотребнадзора и первично-положительные результаты подтверждались повторным исследованием в «Векторе», думаю, частота ложно-положительных была минимальной. Но после того, как масштабы ПЦР диагностики были резко увеличены, и на этом поле появилось много тест-систем и лабораторий, скорее всего, ситуация изменилась. Теперь ложно-положительных должно быть немало. Сколько, не знаю, даже оценочно - никаких конкретных данных в моём распоряжении нет. Мой «прогноз» основан только на теоретических соображениях, которые я попытался донести. При этом я исхожу из того, что качество используемых в России тест-систем на уровне лучших стандартов. Кроме этого я совершено не затрагиваю возможность чисто технических причин для ложно-положительных результатов ПЦР. А этот метод в неумелых руках и при неправильной организации работы ПЦР лаборатории, может начать «выдавать» только положительные результаты. Надеюсь, этот плохой сценарий нигде не реализуется. 

Error

Anonymous comments are disabled in this journal

default userpic

Your reply will be screened