prof_afv

Categories:

Вакцины против SARS-CoV-2/COVID-19. Этапы длинного и сложного пути.

Этот пост частично дублирует написанное мною ранее. Но учитывая актуальность вопроса, мне кажется оправданным вернуться к этой теме, на этот раз в более «компактном формате»

Общие сведения

Противовирусная вакцина это препарат, состоящий из вируса или его компонентов, который способен сформировать стойкий иммунитет против данного вируса и/или заболевания, которое он вызывает. Хорошая вакцина «выстраивает» такие «оборонительные рубежи», прорвать которые у вируса шансов мало. Иммунологическая оборона глубоко «эшелонирована» - врожденный и адаптивный, гуморальный и клеточный, системный и мукозный иммунитеты. Но большинство вакцин, применяемых в медицинской практике, задействуют лишь один из этих рубежей – выработку антител в ответ на попадание в организм вирусных антигенов.

Подавляющее большинство противовирусных вакцин предназначены для предотвращения заражения вирусом. Иными словами, человек должен быть провакцинирован (синоним: проиммунизирован ) ДО ТОГО как вирус «нападёт» (в специальной литературе это называется pre-exposure vaccination). В идеале, к моменту «нападения» у вакцинированного человека должен уже быть сформирован стойкий иммунитет. В практическом плане это означает, что защитные антитела должны присутствовать в достаточно высокой концентрации (иммунологи говорят «в высоких титрах») к моменту вирусной «атаки». Важно понимать, что не любые антитела, реагирующие с вирусными антигенами, являются защитными. Знание того, какие именно антитела защитные - важнейший момент в разработке вакцины. 

Очень редко противовирусные вакцины используются после заражения (post-exposure vaccination). Но для SARS-CoV-2 это не вариант. Для обороны от этого вируса необходима вакцина, которая вводится ЗДОРОВЫМ ЛЮДЯМ заблаговременно, до того, как начнется вирусная атака.

SARS-CoV-2 вакцины-кандидаты

На первом этапе их много – не менее сотни, думаю, даже больше. Все они относятся к одному из нескольких типов вакцин - убитые, живые ослабленные (аттенуированные), субъединичные и т.д. Таких типов или, как сейчас говорят «платформ», сравнительно немного (около 10). Внутри каждой платформы имеются хорошо отработанные технологии и опыт их реализации при разработке, испытаниях и производстве уже существующих вакцин. В рамках одних платформ «перенастроить» эти технологии на нового возбудителя довольно сложно. На других платформах, в основе которых лежат генно-инженерные технологии, такая «перенастройка» относительно проста и может быть проведена довольно быстро. Этим объясняется большое число «вакцин-кандидатов» и их становится всё больше. Представление о масштабах и «запараллеленности» разработок вакцин даёт таблица (см. ниже). В ней представлена информация о различных платформах, компаниях и исследовательских центрах, ведущих разработки и стадиях, на которых находятся эти исследования. Эта таблица далеко не полная и не «первой свежести». Но она даёт представление о «толчее» на начальном этапе гонки, приз которой - эффективная вакцина против SARS-CoV-2. 

Доклинические испытания. 

Это испытания на лабораторных животных. Относительно простой их этап – испытание на безопасность – отсутствия явной токсичности или каких-либо других серьёзных побочных эффектов. Скорее всего большинство «вакцин-кандидатов» этот этап пройдёт. Следующий этап сложнее – оценка способности запускать синтез антител против антигенов вируса (иммуногенность). Скорее всего большинство вакцин и этот этап пройдет. Действительно, если ввести животному чужеродный белок, почти всегда образуются антитела. Но фокус состоит в том, что нужны не любые антитела, а защитные. А какие именно антитела являются защитными, в случае коронавируса, пока не известно. Но есть возможность, получить «подсказку». Защитные антитела, как правило, способны нейтрализовать вирус в пробирке, т.е. они могут заблокировать способность вируса размножаться в культуре клеток in vitro. Это относительно легко проверить. Когда такие эксперименты будут проведены, «вакцины-кандидаты», в ответ на которые плохо вырабатываются нейтрализующие антитела, будут забракованы. Если какая-то «вакцина-кандидат» даст хороший выход нейтрализующих антител, это обнадежит, но гарантий защиты от вируса in vivo не даст. А для того, чтобы проверить есть ли защитный эффект in vivo нужны не просто лабораторные животные, необходима модель инфекции и заболевания на лабораторных животных. Это самое сложное в доклинических испытаниях. В случае SARS-CoV-2 такой модели пока нет. В идеале необходимо, чтобы при заражении животного SARS-CoV-2, во-первых, происходило инфицирование (т.е. вирус размножался в организме экспериментального животного) и, во-вторых, у этого животного должно развиваться заболевание, сходное с COVID-19 человека. Получится ли модель заболевания, большой вопрос, особенно, на наиболее доступных мелких лабораторных животных. Но модель инфекции, без заболевания, это модель «неполноценная», хотя и не бесполезная. Работы в этом направлении только начались. Предварительные обнадёживающие результаты есть у китайских исследователей. Подробнее можно посмотреть здесь: https://prof-afv.livejournal.com/2729.html. Пока нет ни одной «вакцины-кандидата» против SARS-CoV-2, включая те, которые уже начали испытывать на людях, которые были бы достаточно полно испытаны на лабораторных моделях.

Клинические испытания 

Клинические испытания проводятся на добровольцах и в них есть три фазы:

Фаза 1 – проверка безопасности (отсутствие серьезных побочных эффектов)

Фаза 2 – проверка иммуногенности (способности вызывать образование противовирусных антител, предположительно защитных)

Фаза 3 – проверка эффективности (способности защищать от заражения) 

В «штатных» условиях клинические испытания начинаются после успешного завершения доклинических испытаний. Но возможно и «срезание угла» - переход к клиническим испытаниям минуя полноценные доклинические испытания. На первый взгляд это очень рискованно. Но при ближайшем рассмотрении конкретных платформ, на которых сделаны испытываемые таким образом вакцины-кандидаты, дополнительный риск не кажется таким уж существенным. Дело в том, что эти платформы уже многократно испытывались на людях и показали безопасность, независимо от того, синтез каких белков в них был запрограммирован. Единственное, чем отличаются SARS-CoV-2 вакцины-кандидаты от их предшественников, это «перепрограммирование» платформ на синтез гликопротеина S этого вируса. То, что этот белок сам по себе может вызвать серьёзные побочные эффекты полностью исключить нельзя, но это маловероятно. Тем не менее, полностью риск исключить нельзя, даже если доклинические испытания не выявили серьёзных побочных эффектов. Минимальное повышение риска, особенно в условиях чрезвычайной ситуации, вынуждающей действовать максимально быстро, может быть оправданным. Именно так решили национальные этические комитеты в США и КНР, выдавшие разрешение на проведение клинических испытаний вакцин (фаза 1) минуя доклинические испытания. 

Решающей в испытаниях вакцины является фаза 3. Но как можно определить эффективна вакцина или нет? Ведь способ, используемый в доклинических испытаниях – намеренное заражение лабораторных животных патогенным вирусом в клинических испытаниях не применим, когда речь идёт об опасном вирусе. А SARS-CoV-2 - слишком опасный вирус, чтобы заражать им добровольцев, даже если добровольцы найдутся. Можно восхищаться их смелостью, но не надо разрешать «прыгать с самолета с зонтиком от дождя». Так какие есть варианты?

Вариант 1. Пандемия COVID-19 «гаснет» полностью – Фаза 3 испытаний невозможна. Именно так произошло с SARS. Но это сверх-оптимистичный сценарий. 

Вариант 2. Эпидемии SARS-CoV-2/ COVID-19 становятся сезонными, подобно гриппу и ОРВИ. Тогда наиболее реалистичная схема проведения фазы 3 выглядит так: летом большую группу испытуемых вакцинируют, затем во время эпидемии, кто-то заражается, а кто-то нет, после окончания эпидемии сравнивают заболеваемость у вакцинированных и не вакцинированных (контрольная группа должна быть сбалансирована с опытной по полу, возрасту, и общему состоянию здоровья). С научной точки зрения такое испытание будет корректным, если в контрольной группе будет проведена «плацебо-иммунизация». На бумаге подобное испытание выглядит просто, но реализовать его практически крайне сложно. Вообще, легких схем проведения фазы 3 клинических испытаний вакцин нет.

Вариант 3. Так испытывалась единственная вакцина против вируса Эбола, которая прошла фазу 3 клинических испытаний. Во время эпидемии половину контактов больных/инфицированных вакцинируют, а остальным вводят плацебо. Далее сравниваются уровни инфицированности и заболеваемости в этих группах. Но такого рода испытание тестирует не столько эффективность вакцины против заражение здоровых лиц, сколько способность вакцины, предотвратить развитие болезни или облегчить ее течение. Что тоже очень важно, но это несколько другая история.

Вариант 4 (гипотетический). Есть препарат, который значительно облегчает течение болезни и будучи применен достаточно рано после появления первых симптомов, исключает тяжелое течение болезни у молодых здоровых людей. В такой ситуации теоретически возможны испытания по схеме, предполагающей контролируемое заражение добровольцев живым вирусом.

Но до фазы 3 ещё далеко. Подождем результатов фазы 1 и 2.

Error

Anonymous comments are disabled in this journal

default userpic

Your reply will be screened