prof_afv

Categories:

«Толчея» на аденовирусной платформе. Общий барьер впереди...

На аденовирусной платформе сделаны четыре из девяти вакцин-кандидатов против SARS-CoV-2/COVID-19, вышедших на «финальный круг гонки» (Фазу 3 клинических испытаний). У трёх из этих вакцин вектор это модифицированный аденовирус (Ad) человека двух типов  (5-го и 26-го). Это китайская CanSinoBio (Ad5), российская ГамКовидВак (Ad26 и Ad5) и американская Ad26.COV2.S (Ad26). Протоколы вакцинации CanSinoBio и Ad26.COV2.S предполагают однократную иммунизацию. В случае ГамКовидВак вакцинация включает двукратную иммунизацию (сначала «Ad26» и через 3 недели «Ad5»). Вакцина AZD1222 («оксфордская»/AstraZeneka) в этой группе стоит особняком. В этом случае вектор это модифицированный Ad шимпанзе. Все четыре вакцинных препарата вводятся внутримышечно. На «дальних подступах» есть ещё одна перспективная вакцина-кандидат, сделанная с использованием другого типа Ad шимпанзе. Эту вакцину предполагается вводить интраназально (капли в нос), причём однократно. Подробнее о ней здесь: https://prof-afv.livejournal.com/37797.html. Но до финального круга ей пока далеко.

Теперь об «общем барьере впереди». Конструкция векторов, которые использованы в перечисленных выше вакцинах, известна минимум 30 лет. Наиболее часто используемыми были векторы на основе человеческого Ad5. За это время были предприняты тысячи попыток создать на основе этих векторов препараты для генной терапии и вакцины. Но дальше клинических испытаний не дошло. В чём же дело? История эта длинная и многофакторная. Но одним из главных ограничителей для использования вакцин на основе аденовирусных векторов является то, что многие люди имеют иммунитет к аденовирусам, из-за которого такие препараты/вакцины, говоря упрощённо, «отторгаются». Дело осложняется тем, что в человеческих популяциях циркулирует множество аденовирусов (минимум 70 типов). Некоторые их них присутствуют глобально (к таким относятся и Ad5 и Ad26), другие являются локальными, но карта их географического распределения не статична. Ситуация меняется, но её адекватный мониторинг не налажен. 

Что с этим делать? Первое, что пришло исследователям в голову попробовать «переделать вектор» - вместо Ad5 использовать какой-то редкий человеческий аденовирус. Подавляющее число исследований по генной терапии и высокотехнологичным вакцинам до недавнего времени проводилось в США (сейчас США быстрыми темпами догоняет Китай). Поэтому американцами был разработан вектор на основе Ad26, т.к. иммунитет к этому типу аденовируса в США встречается значительно реже, чем иммунитет к Ad5. А вот в Китае и Африке ситуация оказалась другой (см. рисунок). А какова она для большей части мира, включая Россию, неизвестно. Добавьте к этому, что эти частоты меняются, а их мониторинг не проводится на регулярной основе.

Рисунок из статьи, оригинал которой здесь:  https://doi.org/10.1080/14760584.2019.1588113; красный – Ad5; зелёный – Ad26. Чем больше круг, тем выше частота нейтрализующих антител против этого типа Ad человека.
Рисунок из статьи, оригинал которой здесь: https://doi.org/10.1080/14760584.2019.1588113; красный – Ad5; зелёный – Ad26. Чем больше круг, тем выше частота нейтрализующих антител против этого типа Ad человека.

Другой способ преодолеть иммунный барьер к Ad это использовать аденовирусы животных. В рамках этого подхода перепробовано много вирусов самых разнообразных животных. Более-менее далеко дело зашло с аденовирусами шимпанзе. Предполагалось, что в человеческих популяциях они не циркулируют и, следовательно, иммунитета к этим вирусам у людей нет (обычно это определяется по наличию/отсутствию нейтрализующих антител). Но оказалось, что антитела, способные нейтрализовать аденовирусы шимпанзе, у людей встречаются, причём, не только в местах естественного обитания шимпанзе. Например, такие антитела были обнаружены у 8 из 20 волонтёров, жителей г. Вашингтон (США), на которых предполагалось испытывать экспериментальную вакцину против вируса Эбола на основе вектора, сделанного из Ad шимпанзе. Никакого контакта с шимпанзе у этих людей не было. Эти антитела были «перекрёстно-реагирующими», т.е. направленными против тех эпитопов, которые у Ad шимпанзе и человека сходны. Таким образом, использование векторов из аденовирусов шимпанзе не снимает полностью с повестки дня иммунный барьер к Ad. При первом введении вероятность «столкновения» вакцины с нейтрализующими её Ad-антителами при использовании векторов на основе Ad шимпанзе низкая. Однако при повторных иммунизациях такими вакцинами их способность индуцировать иммунный ответ против SARS-CoV-2 будет прогрессивного снижаться. 

В ГамКовидВак использована схема, которая по-научному называется «гетерологический прайм-буст» (heterologous prime-boost), а по-простому, это значит, что первая иммунизация (prime) проводится вакциной на основе одного аденовирусного вектора (Ad26), а вторая (boost; на лабораторном жаргоне – «подхлёст») той же вакциной, но на основе другого аденовирусного вектора (Ad5). Эта схема исходит из того, что частота антитело-положительности на Ad26 в России значительно ниже таковой на Ad5. Так это или не так, не ясно. Репрезентативных данных о частоте анти- Ad26 и анти-Ad5 в разных регионах России нет, по крайней мере, мне не удалось их найти в международной научной литературе. Если кому-то известны такие работы на русском, пожалуйста, пришлите ссылки. 

Вакцинация гетерологической парой (сначала Ad26, затем Ad5) или однократная иммунизация могут хорошо сработать один раз. Однако, для многократных иммунизаций аденовирусная платформа явно не лучший вариант.  

(с) Проф_АФВ

Error

Anonymous comments are disabled in this journal

default userpic

Your reply will be screened