prof_afv

Categories:

Станция «Вакцинная». Платформа – «Убитый вирус»

Продолжаю «платформенные» ремейки. Те, кто читал прежнюю версию этого поста, могут его пропустить (изменения минимальны). С другой стороны, «повторенье – мать ученья». В этом посте речь идёт о типе вакцин, который  появился намного раньше новомодного термина платформа - вакцинах, состоящих из убитого (по-научному, инактивированного) цельного вируса (упоминание цельности вируса важно, т.к. есть ещё вакцины из убитого разрушенного вируса). Прототипом таких вакцин является знаменитая вакцина Солка против полиомиелита, которая была разработана в первой половине 1950-х годов (об испытания этой вакцины, если кому интересно, здесь: https://prof-afv.livejournal.com/51706.html ). С тех пор ничего принципиально нового на этой платформе не произошло. Разве что методы промышленного культивирования и очистки вирусов усовершенствовались. Как «готовится» цельновирусная инактивированная вакцина понять несложно:

1) культуру клеток in vitro заражают вирусом, из которого готовится вакцина; вирус в этих клетках размножается и накапливается в культуральной жидкости

2) собирают «урожай» - культуральную жидкость с накопившимся в ней живым вирусом

3) вирус убивают (инактивируют); для этого рутинно используют либо формальдегид, либо бета-пропиолактон 

4) инактивированный вирус очищают от примесей; можно сделать и наоборот – сначала очистить вирус, а затем инактивировать

5)очищенный инактивированный вирус смешивают с адъювантом (веществом или смесью веществ, усиливающих иммунные ответы).

Всё, вакцина-кандидат готова. Остаётся «всего лишь» определить защищает ли она от соответствующего заболевания/инфекции и достаточно ли она безопасна... То, что перечислено в пунктах 1-5, в лабораторном масштабе можно сделать за недели, а вот остальное это задача на месяцы, чаще на годы. 

Концептуально, технология «производства» подобного вакцинного препарата, очень проста. Разумеется, в реальной жизни всё значительно сложнее. Основные технологические проблемы связаны со сложностью безопасной наработки живого SARS-CoV-2 в промышленных масштабах. При производстве нужно будет обрабатывать большое количество вирус-содержащей культуральной жидкости. И сделать это надо так, чтобы не подвергать опасности персонал и исключить возможность выхода вируса за пределы производственных помещений. В принципе, это решаемо, но стоит недёшево. Плюс необходимо время для создания таких производственных мощностей. 

К счастью, вирус SARS-CoV-2 далеко не самый крепкий орешек в контексте разработки цельновирусной инактивированной вакцины. С вирусом полиомиелита «мороки» было значительно больше. Клеточная культура, в которой вирус SARS-CoV-2  хорошо «растёт», известна. Это варианты культуры клеток зелёной мартышки Vero (чаще всего используется линия Vero-Е6 и есть возможности улучшения «продуктивности» этих клеток). В отличие от вируса полиомиелита, с точки зрения нейтрализации вируса антителами, есть только один вариант SARS-CoV-2, по крайней мере, пока. У вируса полиомиелита таких вариантов было три.  

Сложнее с проблемами, имеющими фундаментальный характер. Предсказать точно, как поведёт себя новая цельновирусная инактивированная вакцина нельзя. Но опыт в этой области накоплен огромный и, в общих чертах, можно прикинуть, на что реально рассчитывать, а на что нет. Вакцинация цельновирусными инактивированными вакцинами должна быть инъекционной, причём однократной иммунизации недостаточно, необходимо, минимум, двукратная.  Вакцины такого рода сами по себе не очень иммуногенны и адъювант обязателен. С последними выбор небольшой. На протяжении десятков лет почти исключительно используется один адъювант – гидроокись алюминия (alum) и вряд ли это изменится в случае ныне испытуемых убитых цельновирусных вакцин против COVID-19.

Успешные цельновирусные инактивированные вакцины достаточно хорошо индуцируют антительный ответ, но только системный (антитела в крови). После иммунизации такими вакцинами не вырабатывается местный иммунитет (на слизистых – mucosal immunity). Не вырабатывается или почти не вырабатывается Т-клеточный протективный иммунитет (специфические цитотоксические Т-клетки/CD8+). В целом, цельновирусные инактивированные вакцины хорошо срабатывают при инфекционных заболеваниях, при которых важным элементом патогенеза (механизма развития заболевания) является накопление вируса в крови – так наказываемая виремия. В крови вирус наиболее уязвим «обстрелом из главного калибра» таких вакцин – нейтрализующими антителами. К сожалению, инфекция SARS-CoV-2/COVID-19 не идеальный объект для цельновирусных инактивированных вакцин. Дело в том, что виремия встречается далеко не у всех больных COVID-19 и, похоже, не является обязательным элементом патогенеза. То, что такие вакцины не индуцируют иммунного ответа на слизистых, также не способствует эффективной защите.

Есть ещё один теоретический ограничитель для таких вакцин. Он связан с феноменом «иммунологического усиления», о котором много говорят (неверно отождествляя его с антитело-зависимым усилением – ADE). Наиболее драматичный инцидент такого рода произошёл при испытаниях именно цельновирусной инактивированной вакцины. Было это давно. Но негативный шлейф держится и, теоретически, такую возможность исключить нельзя.

Но эти теоретические озабоченности не означают, что цельновирусные инактивированные вакцины против SARS-CoV-2/COVID можно списать со счета. Три китайские вакцины, сделанные на этой платформе, уже успешно прошли доклинические испытания и Фазу 1-2 клинических испытаний Результаты этих испытаний опубликованы в научной печати. В доклинических испытаниях этих вакцин была продемонстрирована возможность протекции, а признаков иммунологического усиления не наблюдалось. Все три вакцины сейчас находятся в Фазе 3 клинических испытаний. Это: Sinovac, Sinopharm/Beijing Institute of Biological Products и Sinopharm/Wuhan Institute of Biological Products. 

Применение вакцины Sinovac было официально разрешено в Китае для ограниченных контингентов ещё в июле 2020. Эта вакцина также была первой, вошедшей в Фазу 3 клинических испытаний. Две другие китайские вакцины, производимые компанией Sinopharm, уже получили официальное разрешение в Объединённых Арабских Эмиратах для использования среди медицинского персонала. Однако, информации о предварительных результатах Фазы 3 испытаний этих вакцин пока нет.

В настоящее время проводятся клинические испытания (Фаза 1-2) цельновирусной инактивированной вакцины против COVID-19, разработанной в Центре имени Чумакова. Разработчики предпочитают называть её «цельновирионной», что точнее, чем «цельновирусная» (препарат состоит из инактивированных вирусных частиц – по-научному вирионов). На мой взгляд это не принципиально. Термин вирус понятнее широкой публике, да и в профессиональной среде термин вирус часто употребляют для обозначения вирусных частиц/вирионов, если по контексту ясно о чём идёт речь. Центр Чумакова имеет большой опыт промышленного культивирования живых вирусов. Судя по информации в СМИ, клинические испытания этой вакцины выйдут на начало Фазы 3 в феврале 2021г.  Но, к сожалению, никаких научных публикаций об испытаниях этой вакцины пока нет. 

(с) Проф_АФВ

Error

Anonymous comments are disabled in this journal

default userpic

Your reply will be screened