prof_afv

Categories:

Промежуточные результаты испытаний вакцины AstraZeneka. Не было счастья, да несчастье помогло...

Начну издалека. «Запуск» клинического испытания на десятках тысяч человек не может быть одномоментным. Рекрутирование добровольцев для таких испытаний это процесс, растянутый во времени (на месяцы) и в пространстве (множественные «опорные пункты»,  нередко в разных странах). За это время могут возникнуть  непредвиденные обстоятельства, требующие корректив в протоколе испытаний. Окончательные результаты Фазы 3 клинических испытаний становятся известными спустя довольно продолжительное время – многие месяцы, иногда, годы. А когда испытывается вакцина против неизвестного ранее возбудителя (каковым является SARS-CoV-2), все эти сложности усиливаются многократно. А время не ждёт! Поэтому протоколы всех клинических испытаний предусматривают возможность для подведения предварительных итогов и оговаривают, как и когда это должно делаться.

Статья в Lancet  это первое и пока единственное научное описания такого промежуточного анализа (https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32661-1/fulltext). Нужно чётко понимать, что анализ этот промежуточный, а его итоги предварительны. Это касается не только вакцины, которой посвящена статья (AZD1222 или СhAdOx1 nCoV019), но и всех других коронавирусных вакцин, результаты промежуточного анализа испытаний которых, надеюсь, будут опубликованы в ближайшем будущем.

Теперь конкретно об опубликованных данных о протективной эффективности вакцины AZD1222 (в статье используется название СhAdOx1 nCoV019, но для краткости дальше я буду использовать синоним - AZD1222). В таблице 1 представлены данные по протективной эффективности (ПЭ) против клинически выраженного и вирусологически-подтверждённого (положительный тест на РНК SARS-CoV-2), как индивидуально по испытаниям в Великобритании (COV002) и Бразилии (COV003), так и объединённые данные. Учитывались только случаи заболевания, развившегося не раньше, чем через 14 дней после второй инъекции вакцины.

Таблица 1. Протективность против заболевания

В статье есть и данные по показателю заболеваемости, который позволяет провести наиболее корректные расчёты протективности (incidence rate per 1000 person-days of follow-up). Но для поста эти и многие другие детали, имеющиеся в статье, думаю, чрезмерны. 

Теперь о данных, относящихся к главному «сюрпризу» этих испытаний – повышенной ПЭ против COVID-19 и против инфицирования SARS-CoV-2 в подгруппе, получившей половинную дозу вакцины в первой инъекции. Эти данные приведены в Таблицах  2 и 3.

Таблица 2. Протективность против заболевания, «малая доза»

Таблица 3. Протективность против инфекции, «малая доза»

Как видно из таблиц 2 и 3, различия в протективной эффективности против заболевания существенны, а против инфекции разительны (отрицательная величина ПЭ = повышенная чувствительность). Ошибочка с дозой может оказаться чем-то вроде «находки клада». Но как получилось, что больше тысячи испытуемых получили половинную дозу вакцины? В статье это разъяснено. Ситуация классическая – как у Райкина – «пиджак крив и кос, но один портной пришивал правый рукав, другой левый, третий пуговицы... и к ним индивидуально претензий нет»... В случае этого испытания повезло, возможно, очень сильно повезло. Но урок извлечь нужно. А произошло всё так. Большое клиническое испытание это не «натуральное хозяйство» - многие необходимые  материалы и услуги закупаются у коммерческих организаций. В частности, вакцинный препарат, разработанный в лабораториях Оксфорда, для испытаний нарабатывают биотехнологические компании. Прежде чем, начать COV002 (фаза 2-3) было проведено испытание COV001 (фаза 1-2). Вакцину для COV001 поставила одна фирма, а для начала COV002 другая. Количество вируса в вакцине для COV001 определяли с помощью спектрофотометрии (по поглощению ультрафиолета с длиной волны 260нм – это близко к максимуму поглощения нуклеиновыми кислотами). Это простой и удобный метод, но на его результаты могут повлиять примеси, присутствующие в препарате «очищенного» вируса (очистка никогда не бывает 100%). Вторая компания, во-первых, использовала другую процедуру очистки вируса и, во-вторых, измерила концентрацию вируса не только спектрофотометрически, но и с помощью количественной ПЦР (количественное определение вирусной ДНК). Результаты заметно отличались – по сравнению с ПЦР, спектрофотометрическое измерение завышало концентрацию вируса в 2 раза (т.е. на самом деле вируса в препарате было в 2 раза меньше). В этой ситуации комитет,  управляющий испытанием, запросил мнение британского регулятора, решающего разрешать вакцины или нет (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency). Логично? Да. Регулятор ответил – руководствуйтесь данными спектрофотометрического замера, чтобы сохранить преемственность с COV001 (но не учёл, что процедуры очистки и следовательно примеси были разными). Так начали вводить половинную дозу. Заметили, что что-то не так по понижению частоты «побочек». К этому времени было уже проиммунизировано больше тысячи человек. Снова обратились к регулятору - что с этим делать? Те ответили – вводите полную вторую дозу, а дальше посмотрим... После этого инцидента, была проведена работа по стандартизации методов определения дозы и, как утверждается в статье, теперь этот вопрос решён.

Пост уже довольно длинный. В статье есть ещё много интересных конкретных данных (это 13 страниц убористого текста и множество онлайн дополнений). Тем, кто хочет с этим разбираться углублённо, советую обратиться к оригиналу. О «нежелательных явлениях» и некоторых общих вопросах, связанных с «шимпанзячей» вакциной AZD1222  напишу отдельно.

(с) Проф_АФВ

Error

Anonymous comments are disabled in this journal

default userpic

Your reply will be screened