prof_afv

Categories:

Протективная эффективность вакцины Astra-Zeneca. Интервал между дозами и однократная вакцинация

Об отсрочке второй иммунизации вакцинами против COVID-19 сказано и написано немало, в частности в этом блоге. Пионерами в этом вопросе были власти Соединённого Королевства. Их решение отсрочить вторую иммунизацию (до 3 месяцев после первой инъекции) вызвало бурю критики. Однако вскоре по такому же пути пошли и в некоторых других странах. С точки зрения фарм-регуляций «мирного времени» делать этого нельзя - массово вакцина должна применяться точно также, как и в клинических испытаниях, результаты которых были основанием для разрешения на её использование. Но время не совсем «мирное» (это в переносном смысле) и коронавирусная пандемия изменила очень многое, в том числе и работу фарм-регуляторов. Теперь они работают намного быстрее. Не удивлюсь, если вскоре появится опция для подачи заявок на регистрацию в режиме «драйв-ин» (шутка). Планка требований также понижена, что вполне объяснимо – ждать разрешения годы (что обычно в «мирное» время) в нынешней ситуации не вариант. Но планка понижена, а не убрана вовсе. Британский регулятор (MHRA) это одно из наиболее авторитетных агентств такого рода. Уж они-то не хуже всех нас знают, что отступления от уже проверенного протокола чреваты непредсказуемыми последствиями. Но чем-то, кроме «общих соображений», они руководствовались? Действительно, при выдаче разрешения было сказано, что в нём учтены некие предварительные данные клинических испытаний вакцины AstraZeneca (в дальнейшем AZ), Правда, в опубликованных результатах клинических испытаний этой вакцины этих данных не было (подробнее здесь: https://prof-afv.livejournal.com/53569.html). И вот на сайте Preprints with the Lancet выложен статья, в которой содержатся обновлённые, значительно более полные сведения о результатах клинических испытаний вакцины AZ (https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3777268). Должен сказать, что помещение в публичный доступ рукописи статьи, поданной в Lancet до того как она прошла рецензирование (peer-review), довольно необычно. Тем не менее, и редакция, и авторы рукописи решили пойти на это, наверное, с учётом общественного резонанса, вызванного решениями об однократной иммунизации/отсроченной реиммунизации. Как бы там ни было, но в препринте есть конкретные данные о протективной эффективности вакцины AZ при однократной иммунизации и при различных интервалах между 1-й иммунизацией («праймом» - prime) и 2-й иммунизацией («бустом» - boost) и данные эти весьма интересны.

Начну с обновлённых сведений о протективной эффективности после полного курса вакцинации (2 дозы, учитываются случаи COVID-19, развившиеся через 14 и более дней после 2-й инъекции). Напомню, что из-за ошибки в дозировке вакцины были незапланированно испытаны два протокола вакцинации (SD/SD – обе стандартные дозы и LD/SD – первая доза половинная, вторая стандартная). Обратите внимание на количество случаев, по которым рассчитана протективность. Для сравнения, протективность ГамКОВИДвак рассчитана по 78 случаям. 

По этим данным протективность несколько ниже, чем в их первоначальной оценке – общая 66,7% (было 70,7%), в самом удачном варианте (курс LD/SD) 80,7% (было 90%). Но размер выборок значительно увеличился (было в целом 131 случай, в удачном варианте 33 случая). Так что новая оценка более надёжна, и ей доверительные интервалы более узкие. 

Теперь о совершенно новой информации – зависимость протективности от интервала между инъекциями. В этом анализе, как и в предыдущем, «случай» это COVID-19 через 14 и более дней после 2й иммунизации. Отдельно проанализирован вариант SD/SD и объединённые данные по SD/SD и LD/SD. В этом месте возникает естественный вопрос – почему нет отдельного анализа по варианту LD/SD. Путём «сложных вычислений» (сравнение размеров групп) можно установить, что все 61 случай в варианте LD/SD имели интервал между иммунизациями более 8 недель (т.е. случаев для анализа сроков меньше 6н. и 6-8н. просто не было). Я бы эти данные всё же привёл, но авторы решили всё представлять в одном формате. Кстати, о количестве случаев – для анализа подгрупп оно довольно велико. Для сравнения - в анализе протективности ГамКОВИДвак в подгруппах (возрастных) количество случаев было 5-27. 

Как видно из таблицы уровень протективности повышался по мере удлинения интервала между инъекциями.

Теперь о протективности против COVID-19 после однократной иммунизации (случаем считалось заболевание через 21 и более день после 1й инъекции). Когда она возникает и как долго держится? По этому вопросу по вакцине AZ (стандартная доза) есть следующие данные:

По этим данным в период между 22 и 90 днями поле однократной иммунизации протективность держится на довольно высоком уровне (порядка 75%), а затем падает. Правда, выборки невелики, особенно подгруппы 90-120 дней, но если первые три подгруппы объединить, то выборка получается уже приличная (88 случаев) и усреднённая протективность в этот период равна 76% с довольно узким доверительным интервалом.

Пока речь шла о протективности только против клинически выраженного COVID-19. Но, в отличие от всех других «продвинутых» вакцин, в испытаниях вакцины AZ были получены данные и о протективности против инфекции SARS-CoV-2. В этом анализе «случаем» был положительный тест на вирусную РНК. Для простоты можно говорить о ПЦР-положительности. В статье, кроме PCR (ПЦР), используется обозначение NAAT (nucleic acid amplification tests), что более корректно, т.к. помимо ПЦР для диагностики SARS-CoV-2 инфекции используются, хотя значительно реже, и другие методы амплификации вирусной РНК. Положительный ПЦР может быть у больного COVID-19 и у бессимптомно инфицированного.

В верхней половине этой таблицы представлены результаты «замера» протективности у бессимптомных (с оговоркой) испытуемых. Оговорка связана с тем, что верификация того, что у ПЦР-положительного симптомов заболевания действительно не было, не проводилась. Как видно из таблицы, протективность против такого рода «случаев» наблюдалась только в «удачной» группе (LD/SD) и она была ниже 50% с очень широким доверительным интервалом. А вот если «случаем» считать ПЦР-положительность независимо от наличия/отсутствия заболевания (нижняя половина таблицы), то протективность оказалась существенно выше, особенно в «удачной» группе. 

Протективность против инфекции SARS-CoV-2 была определена и в зависимости от интервала между инъекциями. В этой «ипостаси» протективность оказалась существенно хуже. Но и здесь подтверждалась закономерность – удлинение интервала между инъекциями даёт позитивный эффект. 

Извиняюсь за вид этой таблицы, но мне кажется, что это лучше, чем делать две «вырезки» из этой таблицы.

И, наконец, протективность инфекции после однократной иммунизации. По бессимптомным случаям данных очень мало и они неинтерпретируемые. А вот если считать по всем ПЦР-положительным случаям, то протективность вполне приличная – 67%.

Что из этого всего следует. Во-первых, не нужно спешить с обвинениями в «волюнтаризме» при принятии решений. С научной точки зрения к доказательной базе, представленной в препринте, немало вопросов. Но то, что определённая доказательная база для решения об увеличении интервала между иммунизациями есть, сомнений не остаётся. В более широком плане – можно ли ожидать, что сходные закономерности справедливы и для других вакцин? Я неоднократно предостерегал от «платформенной логики». Вакцина AZ «аденовирусная». Но это не значит, что все «аденовирусные» вакцины будут вести себя сходным образом. В каждом случае необходимо клиническое испытание. Вариант одноразовой иммунизации уже активно прорабатывается. А вот вариант увеличения интервала между дозами в отношении других вакцин пока не изучался. Это необходимо сделать. Мой прогноз – хуже не будет, а лучше – вполне возможно. Но без специального клинического испытания это гадание на кофейной гуще.

И последнее на сегодня. Не похоже, что вакцина AZ вызывает «стерильный иммунитет», т.е. защищает от заражения вирусом. Из этого, однако, не следует, что вакцинация не уменьшает «заразность». Вполне возможно, что вакцинированные, которые «подцепили» вирус, но не заболели, заражают меньше людей, чем невакцинированные. Например, из-за уменьшения количества вируса в их организме.  Так это или не так, конкретных данных пока нет. Найти ответ на этот важнейший вопрос, возможно, поможет анализ результатов массовой вакцинации.

(с) Проф_АФВ 

Error

Anonymous comments are disabled in this journal

default userpic

Your reply will be screened